Мақұлдау DESTINY-Breast09 III фазалы клиникалық зерттеуінің нәтижелеріне негізделген. Олар AstraZeneca мен Daiichi Sankyo компанияларының Энхерту препаратын пертузумабпен біріктіріп қолдану, THP режимімен салыстырғанда, аурудың өршу немесе өлім қаупін 44%-ға төмендететінін көрсетті. Бұл ретте үдеусіз өмір сүрудің медианасы үш жылдан асты.

AstraZeneca және Daiichi Sankyo әзірлеген Энхерту (трастузумаб дерукстекан)¹ дәрі-дәрмегі АҚШ-та азық-түлік және дәрі-дәрмектерді бақылау басқармасы (FDA) мақұлдаған диагностикалық сынақ арқылы анықталған резекцияланбайтын немесе метастатикалық HER2-оң сүт безінің қатерлі ісігі бар ересек емделушілерде пертузумабпен бірге бірінші қатардағы терапия үшін АҚШ-та қабылданған.

Бұл шешім DESTINY-Breast09 III фазалы клиникалық зерттеуінің нәтижелеріне негізделген және FDA тарапынан өтінімді басымдықпен қарау, сондай-ақ препаратқа «серпінді терапия» мәртебесін беру нәтижесінде қабылданды. Зерттеу деректері 2025 жылы Америкалық клиникалық онкология қоғамының (ASCO) жыл сайынғы конгресінде таныстырылып, The New England Journal of Medicine² журналында жарияланды».

Сара Толани, медицина ғылымдарының докторы, Қоғамдық денсаулық сақтау магистрі, Дана-Фарбер онкологиялық институтының сүт безі онкологиясы бөлімінің жетекшісі және зерттеудің бас зерттеушісі: «Трастузумаб дерукстекан пертузумабпен бірге – он жылдан астам уақыт ішінде қабылданған жалғыз бірінші қатардағы терапия, ол HER2-оң метастаздық сүт безінің қатерлі ісігі бар емделушілерде қолданыстағы емдеу стандартымен салыстырғанда үдеуінсіз өмір сүрудің статистикалық маңызды жақсарғанын көрсетті. THP режимінде шамамен екі жылмен салыстырғанда үш жылдан астам үдеусіз өмір сүрудің орташа деңгейінде бұл комбинация берілген клиникалық жағдайда бірінші қатардағы терапияның жаңа стандартына айналуға толық негіз бар».

Дейв Фредриксон, AstraZeneca компаниясының атқарушы вице-президенті және онкология мен гематология бөлімінің жетекшісі, былай деді: «Бұл мақұлдау терапияның тиімділігін оңтайландыру ұзақ мерзімді клиникалық нәтижелерге айтарлықтай әсер ететін HER2-оң метастаздық сүт безінің қатерлі ісігін емдеудің ерте кезеңінде Энхерту дәрі-дәрмегін қолдануға жол ашады және терапия тиімділігін оңтайландырудың ұзақ мерзімді клиникалық нәтижелерге айтарлықтай әсер ететінін көрсетеді. DESTINY-Breast09 зерттеуінің нәтижелері бірінші қатардағы терапия алатын емделушілер үшін аурудың үдеуінсіз немесе өлімсіз үш жылдан астам уақытты қамтитын жаңа клиникалық бағдарды айқындайды».

Daiichi Sankyo компаниясының АҚШ-тағы президенті және CEO-сы, сондай-ақ Daiichi Sankyo фармацевтикалық компаниясының жаһандық онкология бағытының жетекшісі Кен Келлер былай деп мәлімдеді: «Алты жыл бұрын алғашқы мақұлданған сәттен бастап Энхерту HER2-оң метастаздық сүт безінің қатерлі ісігін емдеу тәсілін түбегейлі өзгертті. Препараттың бірінші қатардағы терапия үшін жақында мақұлдануы оның үдеусіз өмір сүру көрсеткіштеріне айтарлықтай ықпал ететінін дәлелдейді және пертузумабпен біріктірілімде қолдану клиникалық тәжірибені айтарлықтай өзгертуі мүмкін».

Зерттеу нәтижелері көрсеткендей, Энхерту дәрі-дәрмегінің пертузумабпен үйлесімі HER2-оң метастаздық сүт безінің қатерлі ісігі бар емделушілерде бірінші қатардағы терапияда таксан, трастузумаб және пертузумаб (THP) комбинациясымен салыстырғанда аурудың үдеуі немесе өлім қаупін 44%-ға төмендетті (тәуекел коэффициенті – 0,56; 95% confidence interval [CI] 0,44–0,71; p<0,0001). Аурудың дамуынсыз орташа өмір сүру ұзақтығы (PFS) Энхерту мен пертузумабты қолданған кезде 40,7 айды құрады, ал THP режимінде бұл көрсеткіш 26,9 ай болды. Сонымен қатар, Энхерту мен пертузумабтың PFS бойынша артықшылығы THP-пен салыстырғанда барлық емделуші кіші топтарында біркелкі байқалды.²

DESTINY-Breast09 зерттеуінде Энхерту мен пертузумаб комбинациясының қауіпсіздік профилі әрбір дәрі-дәрмектің бұрыннан белгілі қауіпсіздік сипаттамаларына сәйкес болды, әрі жаңа қауіпсіздік сигналдары анықталған жоқ.

Энхерту – Daiichi Sankyo компаниясы ашқан және AstraZeneca мен Daiichi Sankyo бірлесіп әзірлеп, коммерцияландырған, HER2-ге бағытталған арнайы әзірленген DXd антидене-дәрілік конъюгаты (ADC).

Аталған өтінім FDA-ның Real-Time Oncology Review (RTOR) бағдарламасы аясында қабылданды. Бұл бағдарлама емделушілердің қауіпсіз әрі тиімді онкологиялық емдеу әдістеріне мүмкіндігінше ерте қол жеткізуін қамтамасыз етуге бағытталған FDA бастамасы болып табылады.

АҚШ-тағы реттеуші өтінім онкологиялық дәрі-дәрмектерді халықаралық деңгейде бір мезгілде тапсыру және қарау механизмін ұсынатын Project Orbis бастамасы аясында да қаралды. Project Orbis аясында пертузумабпен біріктірілген Энхерту режимін бірінші қатардағы терапия ретінде қазіргі уақытта Швейцарияның (Swissmedic, SMC) және Сингапурдың (Health Sciences Authority, HSA) реттеуші органдары бағалауда. Сонымен қатар, басқа елдерде де тиісті ұлттық реттеуші өтінімдер қарастырылып жатыр.

Қаржылық аспектілер

АҚШ-та аталған мақұлдаудан кейін AstraZeneca компаниясы Daiichi Sankyo-ға резекцияланбайтын немесе метастаздық HER2-оң сүт безінің қатерлі ісігін бірінші қатардағы терапияда қолдану көрсеткіші үшін 150 миллион АҚШ доллары көлемінде кезеңдік төлем жүзеге асырады. АҚШ нарығындағы Энхерту дәрі-дәрмегін сатудан түскен табыс Daiichi Sankyo компаниясының есебінде. Қаржылық шарттарға қатысты қосымша мәліметтер 2019 жылғы наурызда жасалған ынтымақтастық туралы келісімде көрсетілген.

Ескерту

HER2-оң метастаздық сүт безінің қатерлі ісігі

Сүт безінің қатерлі ісігі онкологиялық аурулар арасында таралуы бойынша екінші орында тұр және әлем бойынша онкологиялық аурулардан болатын өлімнің негізгі себептерінің бірі болып саналады.³ 2022 жылы дүние жүзінде екі миллионнан астам адамға сүт безінің қатерлі ісігі диагнозы қойылып, қайтыс болғандар саны 665 000-нан асты.³ АҚШ-та жыл сайын 300 000-нан астам сүт безінің қатерлі ісігі жағдайы анықталады, ал 42 000-нан астам адам осы аурудан көз жұмады.⁴ Аурудың ерте сатыларында өмір сүру деңгейі салыстырмалы түрде жоғары болғанымен, метастаздық сатыдағы немесе кейіннен метастазға өткен емделушілердің шамамен 30%-ы ғана диагноз қойылғаннан кейін бес жыл өмір сүреді.⁵

HER2 – жасушалардың өсуін ынталандыратын тирозинкиназалық рецептор және ол сүт безінің қатерлі ісігін қоса алғанда, ісіктің бірнеше түрінің жасуша бетінде экспрессияланады.⁶ HER2 ақуызының шамадан тыс экспрессиясы HER2 генінің амплификациясымен байланысты болуы мүмкін. Сүт безінің қатерлі ісігін шамамен әрбір бесінші жағдайы HER2-оң кіші түрге жатады.⁷

HER2-оң метастаздық сүт безінің қатерлі ісігі – HER2 ақуызының гиперэкспрессиясы немесе HER2 генінің амплификациясы нәтижесінде дамитын агрессивті ауру.⁹ АҚШ-та жыл сайын шамамен 10 000 емделуші осы көрсеткіш бойынша бірінші қатардағы ем алады.¹⁰

HER2-ге бағытталған терапияның енгізілуі ем нәтижелерін айтарлықтай жақсартқанына қарамастан, аурудың болжамы әлі де жағымсыз болып қалып отыр. Емделушілердің көпшілігінде он жылдан астам уақыт бойы терапия стандарты саналған THP режимімен емдеу барысында аурудың үдеуі екі жыл ішінде байқалады^{7, 11-13} Сонымен қатар, емделушілердің шамамен 25–30%-ы бірінші қатардағы терапиядан кейін аурудың үдеуі немесе өлім салдарынан кейінгі емдеу сатыларына өте алмайды.^14-16

DESTINY-Breast09

DESTINY-Breast09 – бұл HER2-оң метастаздық сүт безінің қатерлі ісігі бар емделушілерде THP терапия стандартымен салыстырғанда Энхерту дәрі-дәрмегінің (5,4 мг/кг) монотерапия немесе пертузумабпен біріктірілген қолданылуының тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалауға арналған жаһандық, көп орталықты, рандомизацияланған, ашық III фазалық клиникалық сынақ.

Емделушілер 1:1:1 қатынасы бойынша үш топқа бөлінді: пертузумабқа сәйкес келетін плацебомен Энхерту монотерапиясы; пертузумабпен біріктірілген Энхерту; стандартты THP терапия режимі. Емделушілерді бөлу кезінде алдыңғы емдеу тарихы (de novo метастаздық ауру немесе ерте сатыдағы үдеу), гормоналды рецепторлық статус (HR) және PIK3CA мутациясының болуы ескерілді.

Зерттеудің бастапқы негізгі көрсеткіші – Энхерту монотерапиясы мен комбинациялық терапия топтарында тәуелсіз Орталық Комитет бағалаған үдеуінсіз өмір сүру (PFS) болды. Екінші реттік көрсеткіштерге зерттеушінің бағалауы бойынша үдеуінсіз өмір сүру, жалпы өмір сүру, объективті жауап жиілігі, жауап ұзақтығы, фармакокинетика және қауіпсіздік көрсеткіштері кірді. THP режимімен салыстырғанда Энхерту монотерапиясын бағалайтын зерттеу тобы емделушілер мен зерттеушілер үшін соқыр режимде өткізілді; бақылау PFS бойынша соңғы талдау жүргізілгенге дейін жалғастырылды.

DESTINY-Breast09 зерттеуіне Африка, Азия, Еуропа, Солтүстік және Оңтүстік Американың клиникалық орталықтарында 1,157 емделуші қатысты. Зерттеу туралы қосымша ақпарат ClinicalTrials.gov сайтында бар.

Энхерту

Энхерту – HER2-ге бағытталған антидене-дәрілік конъюгат (ADC). Daiichi Sankyo компаниясының меншікті DXd ADC технологиясы негізінде әзірленген бұл дәрі-дәрмек компанияның онкологиялық портфеліндегі негізгі өнімдердің бірі әрі AstraZeneca-ның ADC ғылыми платформасындағы ең озық жобалардың қатарында тұр. Энхерту құрамына HER2-ге бағытталған моноклонды антидене және топоизомераза I тежегіші – DXd (эксатекан туындысы) кіреді; олар тетрапептидке негізделген бөлінетін байланыстырғыштар арқылы біріктірілген.

Энхерту (5,4 мг/кг) пертузумабпен бірге АҚШ-та DESTINY-Breast09 зерттеуінің нәтижелеріне негізделген FDA мақұлдаған диагностикалық сынақты қолдану арқылы анықталған резекцияланбайтын немесе метастаздық HER2-оң (IHC 3+ немесе ISH+) сүт безінің қатерлі ісігі бар ересек емделушілерге бірінші қатардағы терапия ретінде мақұлданды.

Сонымен қатар, Энхерту (5,4 мг/кг) әлемнің 90-нан астам елі мен аймағында бұрын HER2-ге бағытталған терапия алған резекцияланбайтын немесе метастаздық HER2-оң (IHC 3+ немесе ISH+) сүт безінің қатерлі ісігі бар ересек емделушілерді емдеу үшін мақұлданған. Бұл көрсеткіштер DESTINY-Breast03 зерттеуінің нәтижелеріне негізделген және дәрі-дәрмекті метастаздық жағдайда, сондай-ақ неоадъювантты немесе адъювантты терапия кезінде немесе оны аяқтағаннан кейін алты ай ішінде ауру қайталанған жағдайларда қолдануды қамтиды.

Энхерту (5,4 мг/кг) әлемнің 85-тен астам елдері мен аймақтарында бұрын метастаздық жағдайда жүйелі ем қабылдаған резекцияланбайтын немесе метастаздық HER2-low сүт безінің қатерлі ісігі (IHC 1+ немесе IHC 2+/ISH−) бар ересек емделушілерді емдеу үшін мақұлданған. Бұл көрсеткіш DESTINY-Breast04 зерттеуінің нәтижелеріне негізделген және дәрі-дәрмекті адъювантты химиотерапия аяқталғаннан кейін алты ай ішінде немесе сол кезеңде аурудың қайталануы (рецидив) дамыған жағдайларда қолдануды қамтиды.

Сонымен қатар, Энхерту (5,4 мг/кг) DESTINY-Breast06 зерттеуінің нәтижелері негізінде әлемнің 55-тен астам елдері мен аймақтарында метастаздық режимде резекцияланбайтын немесе метастаздық гормон-рецептор-оң (HR+), HER2-low (IHC 1+ немесе IHC 2+/ISH−) немесе HER2-ultralow (мембраналық боялуы бар IHC 0) сүт безінің қатерлі ісігі бар ересек емделушілерді емдеу үшін мақұлданған. Бұл көрсеткіш бір немесе одан да көп эндокриндік терапиядан кейін аурудың үдеуі жағдайында, жергілікті немесе аймақтық деңгейде мақұлданған диагностикалық сынақтар арқылы анықталған емделушілерге қолданылады.

Энхерту (5,4 мг/кг) әлемнің 60-тан астам елдері мен аймақтарында бұрын жүйелі терапия алған, резекцияланбайтын немесе метастаздық кіші жасушалы емес өкпе қатерлі ісігі (NSCLC) бар ересек емделушілерді емдеу үшін мақұлданған. Дәрі-дәрмек жергілікті немесе аймақтық деңгейде мақұлданған диагностикалық сынақтар арқылы анықталған HER2 (ERBB2) белсендіретін мутациялары бар ісіктері бар емделушілерге арналған.

Бұл көрсеткіш DESTINY-Lung02 және/немесе DESTINY-Lung05 клиникалық зерттеулерінің нәтижелеріне негізделген. Аталған көрсеткіш бойынша Қытай мен АҚШ-тағы мақұлдаудың сақталуы немесе кеңейтілуі растаушы клиникалық зерттеулерде алынған клиникалық пайданың расталуына байланысты болуы мүмкін.

Энхерту (6,4 мг/кг) әлемнің 70-тен астам елдері мен аймақтарында бұрын трастузумабқа негізделген терапия алған, жергілікті таралған немесе метастаздық HER2-оң (IHC 3+ немесе IHC 2+/ISH+) асқазан қатерлі ісігі немесе гастроэзофагеальды түйіспе аденокарциномасы (GEJ) бар ересек емделушілерді емдеу үшін мақұлданған. Бұл көрсеткіш DESTINY-Gastric01, DESTINY-Gastric02 және/немесе DESTINY-Gastric06 DESTINY-Gastric06 клиникалық зерттеулерінің нәтижелеріне негізделген. Осы көрсеткіш бойынша Қытайдағы мақұлдаудың жалғасуы растаушы зерттеулерде клиникалық пайданың дәлелденуіне байланысты болуы мүмкін.

Сонымен қатар, Энхерту (5,4 мг/кг) DESTINY-PanTumor02, DESTINY-Lung01 және DESTINY-CRC02 зерттеулерінің нәтижелеріне сүйене отырып, әлемнің 10-нан астам елдері мен аймақтарында бұрын жүйелі терапия алған және тиімді баламалы емдеу нұсқалары жоқ, резекцияланбайтын немесе метастаздық HER2-оң (IHC 3+) ауыр ісіктері бар ересек емделушілерді емдеу үшін мақұлданған. Бұл көрсеткіш бойынша да мақұлдаудың жалғасуы растаушы клиникалық зерттеулерде алынған клиникалық пайданың расталуына тәуелді болуы мүмкін.

Энхерту әзірлеу бағдарламасы

Қазіргі уақытта Энхерту дәрі-дәрмектің тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалауға бағытталған кешенді жаһандық клиникалық зерттеулер бағдарламасы жүзеге асырылып жатыр. Дәрі-дәрмек монотерапия ретінде, сондай-ақ HER2 экспрессиясы бар қатерлі ісіктің әртүрлі түрлерінде басқа ісікке қарсы дәрі-дәрмектермен комбинацияда немесе дәйекті түрде қолдану аясында зерттелуде.

Daiichi Sankyo компаниясымен ынтымақтастық

AstraZeneca және Daiichi Sankyo компаниялары 2019 жылдың наурыз айында Энхерту дәрі-дәрмегіне, сондай-ақ Datroway (датопотамаб дерукстекан) дәрі-дәрмегіне қатысты бірлескен әзірлеу және коммерцияландыру жөніндегі жаһандық ынтымақтастық туралы келісімге қол қойды. Осы келісім аясында Жапониядан тыс нарықтарда екі компания да дәрі-дәрмектерді бірлесіп әзірлейді және нарыққа шығарады, ал Жапония аумағында Daiichi Sankyo екі ADC бойынша айрықша құқықтарын сақтайды. Daiichi Sankyo компаниясы Энхерту және Datroway дәрі-дәрмектерін өндіру мен жеткізуге жауапты болып табылады.

AstraZeneca және сүт безінің қатерлі ісігі

Сүт безінің қатерлі ісігі биологиясын терең түсінуге сүйене отырып, AstraZeneca емделушілерді тиімді терапиялық шешімдермен қамтамасыз ету және болашақта бұл ауруды өлімнің себептерінің бірі ретінде жою жөніндегі өршіл мақсатты көздейді. Осы мақсатта компания сүт безінің қатерлі ісігін жіктеу мен емдеудің қолданыстағы клиникалық тәсілдерін қайта қарастырып, жаңаша айқындайды.

AstraZeneca-ның сүт безінің қатерлі ісігі саласында әртүрлі биологиялық механизмдер арқылы әсер ететін, ісік микроортасының биологиялық алуан түрлілігін ескеретін, қазірдің өзінде мақұлданған және клиникалық тұрғыдан дамытылып жатқан дәрі-дәрмектерден тұратын кең портфелі бар.

AstraZeneca және Daiichi Sankyo компаниялары Энхерту дәрі-дәрмегінің көмегімен HER2-оң, HER2-low және HER2-ultralow метастаздық сүт безінің қатерлі ісігі бар емделушілерді емдеу нәтижелерін жақсартуға ұмтылады. Сонымен қатар, дәрі-дәрмектің бастапқы терапия желілеріндегі және жаңа клиникалық жағдайлардағы әлеуеті белсенді түрде зерттеліп жатыр.

Оң (HR+) сүт безінің қатерлі ісігі кезінде AstraZeneca компаниясы Faslodex (фулвестрант) және Золадекс (гозерелин) сияқты негізгі дәрі-дәрмектер арқылы емдеу тиімділігін арттыруды жалғастыруда. Бұдан бөлек, компания өз деңгейіндегі алғашқы тежегіш – AKT Акдайна (капивасертиб), TROP2-ге бағытталған антидене-дәрілік конъюгат (ADC) – Datroway (датопотамаб дерукстекан), сондай-ақ келесі буынның ауызша SERD дәрі-дәрмегі – камизестрант арқылы терапия стандарттарын өзгертуге бағытталған инновациялық тәсілдерді дамытып келеді.

PARP тежегіші Линпарза (олапариб) – тұқым қуалайтын BRCA мутациясымен байланысты ерте сатыдағы және метастаздық сүт безінің қатерлі ісігі бар емделушілерге арналған мақсатты терапия ретінде зерттеліп жатқан дәрі-дәрмек. AstraZeneca бұл көрсеткіштер бойынша MSD компаниясымен (АҚШ пен Канадада – Merck & Co., Inc.) бірлесіп Линпарза дәрі-дәрмегінің клиникалық зерттеулерін жалғастырып келеді. Сонымен қатар, компания BRCA мутациясы бар, оң (HR+) және HER2-теріс сүт безінің қатерлі ісігі бар емделушілерде камизестрантпен біріктірілген қуатты әрі селективті PARP1 тежегіші – сарупарибтің терапиялық әлеуетін зерттеуде.

Аурудың ең агрессивті түрлерінің бірі саналатын үш реттік теріс (triple-negative) сүт безінің қатерлі ісігі бар емделушілер үшін емдеу мүмкіндіктерін кеңейту мақсатында AstraZeneca Daiichi Sankyo компаниясымен ынтымақтастықта Datroway дәрі-дәрмегінің тиімділігін монотерапия ретінде, сондай-ақ Имфинзи (дурвалумаб) иммунотерапиясымен  біріктіріп қолдану аясында бағалауды жүзеге асырып отыр».

AstraZeneca және онкология

AstraZeneca онкологиядағы революцияға жетекшілік етеді: компания қатерлі ісікті және оның барлық күрделіліктерін түсіну үшін ғылымды басшылыққа ала отырып, қатерлі ісіктің барлық формаларын емдеуге ұмтылады, сондай-ақ пациенттерге өмірді өзгертетін дәрілік препараттарды ашады, әзірлейді және ұсынады.

Компания қатерлі ісіктің ең күрделі формаларына баса назар аударады. Үздіксіз инновацияларға сүйене отырып, AstraZeneca медициналық тәжірибедегі өзгерістердің қозғаушы күшіне (катализаторына) айналуға және пациенттердің өмір сүру сапасын түбегейлі жақсартуға қауқарлы, саладағы ең ауқымды портфельдер мен препараттарды әзірлеу бағдарламаларының бірін құрды

Компания қатерлі ісіктің ең күрделі түрлеріне назар аударады. Үздіксіз инновациялар арқасында AstraZeneca медициналық тәжірибедегі өзгерістердің катализаторы болуға және емделушілердің күтім сапасын түбегейлі жақсартуға мүмкіндік беретін ең алуан түрлі портфельдер мен дәрі-дәрмектерді әзірлеу жоспарын жүзеге асырады.

AstraZeneca қатерлі ісікті емдеудің заманауи тәсілдерін қайта қарастырып, бұрын өлімге әкелетін ауруларды болашақта емдеуге бағытталған стратегияны іске асыруға ұмтылады.

AstraZeneca компаниясы туралы

AstraZeneca – онкология, кардиология, нефрология және метаболизм, тыныс алу, сондай-ақ аутоиммундық және сирек кездесетін аурулар сияқты емдік бағыттарда рецепт бойынша дәрі-дәрмектерді зерттеу, әзірлеу және нарыққа шығару саласында жұмыс істейтін халықаралық биофармацевтикалық компания. Компанияның инновациялық дәрі-дәрмектері 100-ден астам елде ұсынылған және әлем бойынша миллиондаған емделушілерге қолжетімді. AstraZeneca-ның штаб-пәтері Кембриджде орналасқан. Қосымша ақпарат алу үшін: astrazeneca.kz.

Дереккөздер тізімі:

1. Трастузумаб дерукстекан. Тіркеу куәлігі РК-ЛС-5№026329 31.10.2024. Дәрілік заттардың мемлекеттік тізімі. Мына сілтеме бойынша қолжетімді:: http://register.ndda.kz/category/search_prep, қаңтар 2026 ж.

2. Tolaney SM, et Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2508668.

3. Bray F, et Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;10.3322/caac.21834.

4. American Cancer Society. Key Statistics for Breast Cancer. Available at: https://www.cancer.org/cancer/types/breast-cancer/about/how-common-is-breast-cancer.html. Accessed December 2025.

5. National Cancer Institute. SEER Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer Subtypes. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html. Accessed December 2025

6. Iqbal N, et Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014;852748.

7. Pillai R, et HER2 mutations in lung adenocarcinomas: A report from the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer. 2017;1;123(21):4099-4105.

8. Ahn S, et HER2 status in breast cancer: changes in guidelines and complicating factors for interpretation. J Pathol Transl Med. 2019;54(1):34-44.

9. Tarantino P, et ESMO expert consensus statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer. Ann Onc. 2023;34(8):645-659.

10. AztraZeneca. Investor Relations: Epidemiology. Available at: https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/Investor_Relations/Epidemiology-data- 2024.xlsx. Accessed December 2025.

11. Swain SM, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo- controlled, Phase III study. Lancet Oncol. 2020;21(4):519-530.

12. Blumenthal G, et First FDA Approval of Dual Anti-HER2 Regimen: Pertuzumab in Combination with Trastuzumab and Docetaxel for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. Clin Can Res. 2013;19(18).

13. Tripathy D, et De Novo Versus Recurrent HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: Patient Characteristics, Treatment, and Survival from the SystHERs Registry. Oncologist. 2020;25(2):e214-e222.

14. Hartkopt AD, et Attrition in the First Three Therapy Lines in Patients with Advanced Breast Cancer in the German Real-World PRAEGNANT Registry. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2024;84(5):459-469.

15. Cottu P, et Attrition between lines of therapy and real-world outcomes of patients with HER2-positive metastatic breast cancer in Europe: a cohort study leveraging electronic medical records. Breast Cancer Res Treat. 2025;209:419-430.

16. Lam C, et al. Treatment patterns and associated outcomes among patients with HER2+ metastatic breast cancer in the United States: an observational cohort Oncologist. 2025;30(4).